À l'épreuve de la route, le ML satisfait d'emblée par son ergonomie et par son confort. Avec des suspensions progressives et un filtrage exempt de reproches, ainsi qu'une insonorisation soignée, les longs trajets se font sans appréhension et sans fatigue. Sur le plan du comportement, le Classe M s'apparente à une berline. Le roulis et le tangage sont parfaitement maîtrisés, tandis que la transmission intégrale permanente assure un comportement très accrocheur, qui avoue rarement ses limites, même en forçant le rythme sur les petites départementales. Une caractéristique que l'on retrouve sur son principal concurrent, le BMW X5. Tout au plus pourra-t-on lui faire grief d'une direction assez imprécise en son point milieu, qui nécessite quelques corrections répétées, notamment sur les petites routes déformées. Malgré sa vocation routière affirmée, le ML sait se faire agile en tout-terrain, sans pour autant prétendre faire de l'ombre au Jeep Grand Cherokee, ni au tout nouveau Range Rover. Le Classe M bénéficie d'un réducteur (enclenchable via le bouton-poussoir au tableau de bord), doublé d'un contrôle électronique de motricité, baptisé 4-ETS, qui intègre une fonction de contrôle automatique de vitesse en descente.