La Classe C est à la hauteur de la réputation des Mercedes. Elle a d'ailleurs longtemps figuré en tête des classements de fiabilité. On note cependant que les 220 D (Diesel atmosphérique de 95 ch) ont été sujettes à des faiblesses chroniques de pompes à injection, entraînant des coûts de réparation de l'ordre de 1500€. Les moteurs Diesel d'ancienne génération ont également connu quelques soucis sur les organes annexes, tels que le ventilateur (problème d'entraînement sur les modèles 94 à 97) ou des faiblesses des galets tendeurs de courroies d'accessoires (de 94 à 98).

Toutes versions confondues, les boîtes de vitesses manuelles peuvent connaître des défaillances à des kilométrages élevés. Une vidange préventive de l'huile de boîte autour des 100 000 km constitue la meilleure parade.

Hormis ces quelques incidents, la fiabilité des moteurs essence, toutes cylindrées confondues, et des blocs CDI est impressionnante. Pour l'anecdote, les plus "gros" soucis concernent l'aiguille de jauge à carburant qui peut se coincer sous la vitre lorsque le réservoir est plein à ras bord !