Sur le plan de la sécurité, la Classe E mise tout d'abord sur la rigueur germanique pour protéger efficacement ses occupants en cas de choc. Depuis le restylage, les panoplies sécuritaires n'ont cessé de se compléter et, après l'ABS et les airbags frontaux aux places avant, la Classe E a progressivement adopté en série un ESP (contrôle électronique de trajectoire) ultra-performant, intégrant un contrôle de motricité et un antipatinage, ainsi que les airbags latéraux aux places avant et les Windowbags (airbags latéraux se déployant le long des vitres), tandis que les airbags latéraux aux places arrière faisaient partie des options. Plaçant la barre de plus en plus haut, les derniers exemplaires faisaient même figure de références en matière de sécurité !

Sur le plan des performances, cette autoroutière-née satisfait dès les plus modestes mécaniques. Caractéristique commune à l'ensemble des modèles, les rapports finaux de boîte "tirent" assez long, imposant des relances peu vigoureuses sur le dernier rapport, mais procurant un silence de fonctionnement remarquable et autorisant une appréciable sobriété sur les longs trajets. Toutefois, même en revendiquant des puissances parfois modestes, la Classe E autorise de bonnes vitesses de croisière une fois lancée, mais seuls les plus gros moteurs essence (V8 et versions AMG) offrent des puissances d'accélération bien au-dessus du lot.