Pour les quelques réticents qui ne seraient pas encore tombés sous le charme de cette belle allemande, le chapitre de la fiabilité devrait achever de les convaincre. Pour les mécaniques issues de la Classe E, les rares défauts ont été corrigés en usine courant 1998, soit avant le lancement de la Classe S. Pour les moteurs développés spécifiquement, comme pour l'ensemble des équipements et accessoires, Mercedes a ambitionné le "zéro défaut", et les résultats sont à la hauteur des espérances !

En effet, à ce jour, aucun dysfonctionnement chronique n'a été répertorié sur la Classe S. La seule précaution à prendre concerne les blocs CDI, à la conduite desquels on oublie très rapidement qu'il s'agit de moteurs turbo-diesel, avec les quelques précautions d'usage que ceci implique. Les conducteurs ayant tendance à les mener comme des moteurs essence, alors que les turbo à géométrie variable nécessitent d'attendre la montée en température du moteur avant de le solliciter véritablement et de laisser le turbo ventiler avant de couper le moteur. Un usage irrespectueux de ces consignes provoquera une usure mécanique anticipée (quoique la perte de puissance ne sera légèrement sensible qu'à un kilométrage déjà avancé) et, éventuellement, une casse de turbo nécessitant son remplacement. Hormis ces réserves, davantage liées à la conduite de (ou des) précédent(s) propriétaire(s) qu'à un quelconque souci de fiabilité mécanique, la seule précaution consiste à s'assurer que l'entretien a été effectué par le réseau Mercedes, compte tenu de la complexité des dispositifs d'électronique embarquée.